2021年5月25日,长江大学—赫拉德茨∙克拉洛韦大学毒理学联合实验室,吴庆华课题组在影响因子为17.127的国际顶尖期刊Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association在线发表了题为《Hypothesis: JNK Signaling is a Therapeutic Target of Neurodegenerative Diseases》的科学假说文章。该团队基于来自细胞和动物实验研究的大量数据,全面分析了JNK信号在神经退行性疾病发病机制中的作用机制,并提出假说:JNK是治疗神经退行性疾病的潜在靶点。该文对于如何有效验证此科学假说与面临的挑战进行了深入分析。该假说的提出为研发阿尔茨海默病靶标药物,精准分子治疗该类疾病提供了新思路。团队成员研究生赵迎迎与捷克赫拉德茨∙克拉洛韦大学Kamil Kuca教授为共同第一作者;吴庆华教授为本文唯一通讯作者。
研究表明,JNK的活化不仅与阿尔兹海默症和其他神经退行性疾病中的tau蛋白过度磷酸化有关,还参与Aβ的产生和积累。JNK能够在多个位点磷酸化tau蛋白并导致其与微管解离,最终导致神经纤维缠结的形成。其中,JNK3能够强烈地自我磷酸化并促成tau过度磷酸化。值得关注的是,JNK3通过磷酸化淀粉样前体蛋白(APP)促进老年斑的主要成分Aβ42的产生;反过来,Aβ可以诱导JNK活化,从而形成正反馈循环。JNK信号通路还与黑质中多巴胺能神经元的进行性丧失有关,这是引起帕金森病的主要原因。此外,具有生理活性的JNK通过磷酸化不同的底物来调节突触强度并促进突触的可塑性。尽管基础水平的JNK活性对于诱导突触可塑性是必需的,但是应激诱导的JNK过度激活对突触可塑性是有害的,可能导致记忆缺陷和神经变性。
JNK调控神经退行性疾病发病机制
(图片引自:Zhao et al. Alzheimer’s & Dementia 2021;1–7)
同时,该文对于如何有效验证此科学假说与面临的挑战进行了深入分析。并提出可以把与人类具有更大遗传同源性的大型动物(如黑猩猩、猪)用于验证JNK是神经退行性疾病的潜在治疗靶点的假设。例如,可将p-JNK,即磷酸化的JNK,注射到老年黑猩猩(chimpanzee)的大脑皮质中,观察是否出现神经退行性疾病的病理特征;还可以利用CRISPR技术建立转基因猪或黑猩猩模型,进一步验证提出的假设。
赵迎迎(左)、Kamil Kuca(中)、吴庆华(右)
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